Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Edith et Agnès, Gru, et avec lui, le professeur Néfario et les Minions, doivent se trouver de nouvelles occupations. Alors qu'il commence à peine à s'adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultrasecrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l'échelle planétaire, vient frapper à sa porte.
Les Minions ont évolué au cours des âges au service de maîtres plus abjects les uns que les autres. Les disparitions répétitives de ceux-ci, des tyrannosaures à Napoléon, ont plongé les Minions dans une profonde dépression. Mais l'un d'eux, Kevin, a une idée. Flanqué de Stuart, l'adolescent rebelle et de l'adorable petit Bob, Kevin part à la recherche d'un nouveau patron malfaisant pour guider les siens.